Offenbar soll die Nutzenbewertung von Arzneimitteln im deutschen GKV-System auf Drängen der Pharmalobby ausgehebelt werden (der Spiegel berichtet: 1, 2). Zuerst sollen Kompetenzen vom G-BA ins politisch leichter steuerbare Gesundheitsministerium verlagert werden, dann soll die Beweislast umgedreht werden: Es soll der “medizinischen Nutzen eines Arzneimittels nicht abweichend von der Beurteilung der Zulassungsbehörde bewerten” werden sowie nur “die Verordnung von Arzneimitteln einschränken oder ausschließen, wenn die Unzweckmäßigkeit erwiesen ist”. Ein solcher Nicht-Beweis stößt schon auf logische Probleme. Dazu kommt, dass der Schwerpunkt in der Arzneimittelzulassung anders liegt: Neuen Arzneimitteln darf die Zulassung nur in wenigen, bestimmten Fällen verweigert werden (siehe §25 AMG) – und hier gehört Gleichwertigkeit oder gar Überlegenheit zum therapeutischen Standard (“Zusatznutzen”) nicht zu!

Die Arbeit des BfArM ist nicht transparent, und die Zulassung schlägt bisweil bizarre Blüten: Beispielsweise ist Montelukast bei Kindern nur sehr eingeschränkt zugelassen. Diese Einschränkungen lassen sich aus den Zulassungsstudien nicht ableiten. (als Folge konnten die Montelukast-Zulassungsstudien nicht für die Nutzenbewertung des IQWiG herangezogen werden, nachzulesen ab S. 59 bzw. komplett hier)

EbM auf Systemebene wird so von der schwarz-gelben Bundesregierung zugunsten multinationaler Pharmakonzerne abgewürgt. Es bliebe dann nur zu hoffen, dass die EbM-Anwender kritisches Augenmaß bewahren. Dies wird noch schwieriger, wenn mit dem IQWiG eine Quelle hochwertiger und deutschsprachiger Evidenz wegfällt.

Kürzlich stolperte ich im DÄB über die Randnotiz “McStatin”: Es wurde die wissenschaftlich-mathematische Gedankenspielerei britischer Autoren (Volltext), zu jedem Fastfood-Menü ein Statin zu reichen, als “keine Schnapsidee für die Stammtischrunde, sondern reine evidenzbasierte Medizin” bezeichnet. Da Kräuseln sich direkt die Fingernägel – und auch die British Heart Foundation hat schon hart zurückgerudert. Bei allen Vorbehalten wollte ich einmal mit GRADE an die Arbeit herangehen (eine schöne Einführungspräsentation zu GRADE ist hier) um die vom DÄB behauptete “Evidenzbasierung” zu prüfen: Die Intervention wird von den Autoren mittels einer systematischen Übersichtsarbeit mit Metaanalyse bewertet (Volltext). Nach GRADE sind nun zu bewerten: Wahl der Outcomes, Wichtigkeit der Outcomes sowie die Qualitätsbewertung mit den Punkten

• Studientyp (+/-)
• risk of bias (-)
• inconsistency (-)
• indirectness (-)
• imprecision (-)
• publication bias (-)
• large effect (+)
• dose-response (+)
• antagonistic bias (+)

(-) bedeutet eine mögliche Abwertung, (+) eine mögliche Aufwertung.

Als Outcome wurde “major cardiovascular event” gewählt – das schein erstmal sinnvoll und üblich, wenngleich man sich über das Poolen von Tod und überlebtem Herzinfarkt sicher streiten kann. Als Studientyp wurden RCTs gewählt, OK – wir beginnen also die GRADE-Bewertung bei “HIGH”. Risk of bias wird in der Studie als “study quality” mit dem Jadad-Score gemessen. Das war 2006 wohl state of the art – und alle eingeschlossenem RCTs sind hier gut bewertet, also kein Punktabzug. Für inconsistency mag man in figure 2 auch keinen Grund finden. Der Haken kommt bei indirectness: größtensteils Mittel-/Hochrisikopatienten, was auf den normalen Burger-Konsumenten nicht zutrifft, eine andere Intervention (“bedarfsweise” Gabe zum Burger vs. Dauermedikation). Ich würde 2 Punkte abziehen – also Qualität schon bei “LOW”. Imprecision würde ich nicht diagnostizieren. Publication bias wird nicht diskutiert, ein funnel plot fehlt – trotzdem kein Punktabzug. Large effect (“Fallschirme bei Flugzeugabsturz”) – nö! Dose-response – nö! (OK, ist zumindest bei der KHK-Behandlung unklar). Antagonistic bias – da fehlt mir die Phantasie, einen Grund zur Aufwerrung zu finden.

Ohne besondere Skepsis und bei oberflächlicher Analyse handelt es sich auf der Haben-Seite ohne Berücksichtigung von unerwünschten Wirkungen also um LOW quality evidence nach GRADE. Die Bewertung der Soll-Seite (also das Risko des Burgerverzehrs) wird sicher nicht über VERY LOW hinauskommen. Eine Leitlinienempfehlung würde man auf dieser Evidenzbasis sicher nicht formulieren. Die Aussage “reine evidenzbasierte Medizin” des DÄB-Autors erscheint abenteuerlich.

Früher war die Standard-Methodik in Review-Artikeln im Deutschen Ärzteblatt die berüchtigte “selektive Literatursuche”, sprich die willkürliche Auswahl der Literatur nach Gusto der Autoren. Das vorletzte DÄB Nr. 21 überrascht nicht nur durch ein hübsches Titelbild (eine freie Interpretation des Themas von mir zur Linken; Foto des Combur 6 von Roche): unter “Diagnose des Harnwegsinfektes” eine systematische Übersichtsarbeit und unter “Dekubitalgeschwüre – Pathophysiologie und Primärprävention” ein CME-Beitrag, der gar auf einen sonst als sperrig verschrienen HTA-Bericht fußt. Eine lobenswerte Wendung zu (formal) hochqualitativen Arbeiten!

Nun sollte man nur noch bei den Interessenkonflikten Farbe bekennen: Peinliche Unterlassungen, sogar wiederholt, “renommierter” Autoren sollten nicht nur den Watchblogs und der Tagespresse auffallen.

Dr. – was nun? Die größte Quelle freien Wissens, Wikipedia, liefert erstmal reichlich Lesefutter und Links. Erster Punkt: es handelt sich um einen akademischen Grad, keinen Titel – auch wenn landläufig so genannt. Wikipedia hilft freundlicherweise auch bei der korrekten Anrede (Anschrift “Herr Dr. med. Peter Müller”, Anrede “Sehr geehrter Herr Dr. Müller”).

Wie führt man den Dr.? Interessanterweise ist der Doktorgrad der einzige akademische Grad, der in Ausweisdokumente eingetragen wird, obwohl er kein Namensbestandteil ist. Auf den Briefkasten + Klingelschild könnte man ihn auch schreiben (für alle drei finde ich gerade keinen Grund). Von einer eigenmächtigen “Übersetzung”, etwa zum PhD, sollte man in Deutschland absehen; der Grad darf nur so geführt werden, wie in der Urkunde benannt.

Und international? Offenbar sehr schwierig und im Gespräch mit etlichen Kollegen habe ich keine befriedigende Antwort gefunden. Aber der Reihe nach: Die verbindlichste Auskunft zum umgekehrten Thema findet man bei anabin, so dass ich erstmal “rückwärts” vorgegangen bin. In den USA gibt es den “doctor of medicine”, kurz “M.D.”, den es als Berufsdoktorat, also mit Studienabschluss gibt. Anabin führt keinen PhD für Mediziner, geht aber generell von der Äquivalenz US-PhD = DE-Dr. aus. Dürfte ich mich also bei der nächsten Publikation im, sagen wir… NEJM… (hüstel) nun MD+PhD nennen? Doch lieber im BMJ (hüstel) veröffentlichen? In Großbritannien gibt es zahllose Abschlüsse, etwa den “Bachelor of Medicine, MBBS” – entsprechend dem DE-Staatsexamen; “Doctor of/in Medicine, DM/MD” – entspricht nicht direkt vergleichbarem, wohl am ehesten DE-Dr.; “Doctor of Philosophy, Medical Sciences” – entsprechend einem DE-Dr.. Fast jeder Befragte war allerdings der Meinung, dass der PhD in Großbritannien dem DE-Professor entspreche. Was nun? “Nur” MD wäre in den USA aber tiefgestapelt mangels Abgrenzung zum Berufsdoktorat, in GB OK…

Aus historischer Perspektive ist übrigens  das Streben nach dem PhD nicht nachzuvollziehen, da Medizin, Theologie und Recht schon immer Doktorgrade verliehen, nur eben die anderen Fächer nicht, die sich dann unter dem Dach des PhD einfanden (Quelle 1, 2, 3).

Wie immer bin ich gespannt auf Ihre Kommentare!

Liebe Leser,
wie Sie vielleicht bemerkt haben komme ich in letzer Zeit selten zum Schreiben für das Blog. Dies wird sich in den nächsten Wochen nicht ändern, (guter) Grund dafür ist meine Dissertation.
Das Forum werde ich abschalten, da es nicht genutzt wird und regelmäßiger Pflege der Software bedarf. Die Kommentarfunktion der einzelnen Beiträge funktioniert weiterhin, so dass Sie sich mit den anderen Lesern und mir austauschen können.
Meine aber Empfehlungen, die Sie im rechten Seitenbereich des Blogs oder ->hier<- lesen können werden ständig aktualisiert – schauen Sie also wieder mal vorbei!

Gastbeiträge veröffentlich ich gerne.
Ihr Martin Gerken

Es zeigt sich ein neuer Trend: vermehrt werden nicht mehr Einzelkrankheiten oder Einzelsymptome, sondern komplexe Krankheiten und Risikokonstellationen, wie Typ-2 Diabetes oder kardiovaskuläres Hochrisiko behandelt. Beispiele sind aktuelle Studien wie ONTARGET oder ADVANCE. Hier werden Patienten mit Wirkstoffen oder fixen Wirkstoffkombinastionen behandelt, die traditionell gezielt und kontrolliert gegen einzelne Krankheiten bzw. Symptome – hier den Bluthochdruck – eingesetzt wurden.

In einem schönen Editorial von Krumholz und Lee im NEJM wird betont, dass Therapiestrategien und nicht Einzelmaßnahmen geprüft werden, dass somit Marker&Zielgrößen nicht ohne die sie günstig beeinflussende Strategie genutzt werden sollten, und das Leitlinien geprüfte Therapiestrategien unter expliziter Abwägung von Krankheitsrisiken, Behandlungsrisiken und möglichem Behandlungsnutzen empfehlen sollen. Dabei sei das individuelle Risiko zu berücksichtigen.

Führen solche monolithischen Therapiestrategien zwangsweise zur “polypill”? Ist das ein klassisches Beispiel, wo EbM zur Kochbuchmedizin führt? Oder ist das das Gegengift gegen immer neue Medikamente, die lediglich Surrogate irrelevant beeinflussen?

Die klassischen Schritte der EbM zur Lösung eines klinischen Problems sind (stark verkürzt) wie folgt:

1. Formulierung einer suchtauglichen Frage
2. Suche nach der besten Evidenz
3. Kritische Wertschätzung der gefundenen Evidenz
4. Anwendung in der Praxis
5. Evaluation

(nach dem EbM-Tutorial, Uni Witten/Herdecke)

Nun schlagen D. Keister und J. Tilson in der Zeitschrift EBM 2008;13(3):69 als weiteren Schritt “proactive monitoring for newy emerging evidence”, also die aktive Suche nach neuem Wissen als weiteren Standard-Schritt vor.

Auch wenn ich etwas Probleme habe, mir das in dieser strengen Form vorzustellen (müsste man doch für jede [der irgendwann zahllosen!] beantwortete Frage die Suchstrategie speichern und regelmäßig laufen lassen), so kann ich mir doch eine “abgespeckte” Strategie vorstellen:

1. Für das eigene Fachgebiet wird ein Benachrichtigunsdienst abonniert. Ich bin da mit BMJ Updates, einem alerting service unter dem Dach von BMJ und McMaster University recht zufrieden. Dort bewerten Fachkollegen Artikel und man erhält ab einen einstellbaren Wert für Neuigkeit und Relevanz eine Email.
2. Für besondere “Steckenpferde” speichert man bei Pubmed-MyNCBI eine ausreichend spezifische Suchstrategie und abonniert die Benachrichtigungs-Email oder den RSS-Feed. (das eignet sich eher nicht für breite Themen, wie KHK)

Finden Sie den “6. Schritt” vernünftig und durchführbar? Was tun Sie um aktuell zu bleiben?

… oder “first do no harm” – an die hippokratische Regel, vor allem nicht zu schaden sollte nochmal erinnert werden. Als Arzt ist man ja oft in der Rolle “etwas tun zu müssen” – und dadurch gewöhnt man sich daran, etwas tun zu wollen. Aus eigener Erfahrung und aus vielen Leserbriefen im Ärztblatt weiss ich, dass der Arzt im Allgemeinen etwas tun will – auch dann, wenn es keinen Nutzenbeleg gibt. “Wird schon nicht schaden”, lautet oft die Begründung. Auch wenn man den Geldbeutel mal vergißt, ist gut gemeint aber nicht gut getan. Ein solches klassisches Beispiel von “gut gemeint” wurde gerade im BMJ zerlegt: Die Blutzuckerselbstmessung bei Typ-2 Diabtikern. In der ESMON-Studie, der DIGEM-Studie und dem zugehörigen Editoral wird berichtet, dass diese einfache und logisch erscheinende Intervention nicht die Blutzuckereinstellung verbessert. Dafür sind als Nebenwirkung die Selbstmesser depressiver.

Auch bei noch unverdächtigeren Interventionen wie Schulungen sind negative Wirkungen möglich. Ein Beispiel aus meiner aktuellen Arbeit: Asthmaschulung für Eltern kranker Kinder könnte z.B. durch ein mehr an Therapieverantwortung für die Eltern durch mehr Sorge deren Lebensqualität senken…

Logisch ist nicht biologisch!

In einem Editorial zu HIV-Behandlung im aktuellen NEJM beschreiben Hirschel und Calmy das Problem der Nutzenbewertung bzw. Wissensgenerierung in sich schnell ändernden Bereichen, wie Onkologie und vor allem HIV:

…Phase 4 studies that compare treatment strategies are desirable, but they are difficult to do. In a rapidly moving field such as HIV therapy, what is the “reference treatment”? Trials have to be large and continue for a long time, and patients may vote with their feet and refuse to continue with a therapy that they judge, rightly or wrongly, to be inferior to the latest miracle drug. And large trials that continue for a long time are expensive. Drug companies have little to gain, and much to lose, from comparing one of their already marketed drugs with another that may be better….

Die Nutzenbewertung ist schwierig, wenn es keinen klaren Standard zum Vergleich gibt (es geht ja in der Regel um Fragestellungen, für die es Behandlungsmöglichkeiten gibt, also wo ein Placebovergleich fragwürdig ist) – und schlimmer noch: die Wissensgenerierung kann den neuen Trends nicht mehr hinterherkommen. Harte klinische Endpunkte erfordern meist lange dauernde Studien – deren Fragestellung ist am Ende aber vielleicht nicht mehr interessant. Kein Wunder, dass die Pharmaindustrie wenig geneigt ist, so zu forschen. Mit Patienten, die Zugang zu Informationen über Neuheiten in der Medizin haben, wird es auch schwierig, diese in einer entsprechenden Studie zu halten – zu groß sind die Heilsversprechen des Neuen.

Ein Möglicher Ansatz sind die Zulassungsbehörden: nur sie können Firmen zu unbequemer Forschung zwingen. Sie müssen Endpunktstudien erzwingen und auch deren Durchführung überwachen (bekanntermaßen läßt man sich hier gerne viel Zeit). Begrenzt kann auch öffentlich finanzierte klinische Forschung helfen (ein Beispiel wäre die Bremer VIBERA-Studie).

In der ONTARGET-Studie (NEJM 2008;358:1547, Editorial, Designpublikation) wird Telmisartan 80mg gegen Ramipril 10 mg und die Kombination von beidem bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten geprüft. Sie wird natürlich als Marketingargument für simple Schlußfolgerungen zugunsten des 6x teureren Präparates genutzt – als Grund für ein paar spezielle und allgemeine Gedanken:

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo, hier nicht berichtet) gewechselt.

Es wurden 29019 Patienten in einer einfach-blinden Run-in Phase bis zur halben Dosis Telmisarten+Ramipril aufdosiert. Davon konten 25620 Patienten (88%) in 700 Zentren aus 40 Ländern weltweit im Verhältnis 1:1:1 mittels eines zentralen Telefondienstes randomisiert werden. Weitere Details zur Rekrutierung, Randomisierung und Verblindung fehlen leider.

Primärer Endpunkt (PEP) war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizenz. Ein solcher Endpunkt ist als “üblich” zu betrachten und entsprach bis Hospitalisationen dem der HOPE-Studie. Er leidet allerdings an der Kombination verschieden wertiger Ereignisse (Tod vs. Krankenhausaufenthalt) und verschieden “harten” Ereignissen. Die Subjektivität wurde durch ein zentrales Endpunktbewertung vermindert. Die genaue Endpunktdefinition versteckt sich auf der Studienwebseite. Weitere (sekundäre) Endpunkte und Subgruppen waren vorgeplant.

Statistisch ist ONTARGET so angelegt, dass erst Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegen Ramipril getestest wird und dann ggf. Überlegenheit. Bei Non-Inferiority-Studien wird zuerst die Effektstärke der Vergleichssubstanz festgelegt. Hierzu wurden Daten der HOPE-Studie herangezogen. Man hat es sich aber etwas einfacher gemacht und nicht die errechnete HR von 0,775 für den Kompositendpunkt, sondern die 40. Perzentile des Schätzers, also HR 0,794 genommen. Für Nicht-Unterlegenheit wurde der Erhalt von 50% dieser schon konservativ geschätzten Wirkung gefordert. Eine strengere Definition von Nicht-Unterlegenheit hätte die Patientenzahlen massiv erhöht. Ansonsten wurde das Signifikanzniveau entsprechend adjustiert, sowie drei geplante Interimsanalysen durchgeführt.

Eine lesenwerte Übersicht zu Nicht-Unterlegenheitsstudien ist von Kaul & Diamond, Ann Intern Med. 2006;145:62 erschienen.

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