Archiv für die Kategorie 'Studien'

ONTARGET – Gedanken zu Studie & Surrogatendpunkten

Montag, 21. April 2008

blogging on peer-reviewed research white.pngIn der ONTARGET-Studie (NEJM 2008;358:1547, Editorial, Designpublikation) wird Telmisartan 80mg gegen Ramipril 10 mg und die Kombination von beidem bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten geprüft. Sie wird natürlich als Marketingargument für simple Schlußfolgerungen zugunsten des 6x teureren Präparates genutzt – als Grund für ein paar spezielle und allgemeine Gedanken:

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo, hier nicht berichtet) gewechselt.

Es wurden 29019 Patienten in einer einfach-blinden Run-in Phase bis zur halben Dosis Telmisarten+Ramipril aufdosiert. Davon konten 25620 Patienten (88%) in 700 Zentren aus 40 Ländern weltweit im Verhältnis 1:1:1 mittels eines zentralen Telefondienstes randomisiert werden. Weitere Details zur Rekrutierung, Randomisierung und Verblindung fehlen leider.

Primärer Endpunkt (PEP) war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizenz. Ein solcher Endpunkt ist als „üblich“ zu betrachten und entsprach bis Hospitalisationen dem der HOPE-Studie. Er leidet allerdings an der Kombination verschieden wertiger Ereignisse (Tod vs. Krankenhausaufenthalt) und verschieden „harten“ Ereignissen. Die Subjektivität wurde durch ein zentrales Endpunktbewertung vermindert. Die genaue Endpunktdefinition versteckt sich auf der Studienwebseite. Weitere (sekundäre) Endpunkte und Subgruppen waren vorgeplant.

Statistisch ist ONTARGET so angelegt, dass erst Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegen Ramipril getestest wird und dann ggf. Überlegenheit. Bei Non-Inferiority-Studien wird zuerst die Effektstärke der Vergleichssubstanz festgelegt. Hierzu wurden Daten der HOPE-Studie herangezogen. Man hat es sich aber etwas einfacher gemacht und nicht die errechnete HR von 0,775 für den Kompositendpunkt, sondern die 40. Perzentile des Schätzers, also HR 0,794 genommen. Für Nicht-Unterlegenheit wurde der Erhalt von 50% dieser schon konservativ geschätzten Wirkung gefordert. Eine strengere Definition von Nicht-Unterlegenheit hätte die Patientenzahlen massiv erhöht. Ansonsten wurde das Signifikanzniveau entsprechend adjustiert, sowie drei geplante Interimsanalysen durchgeführt.

Eine lesenwerte Übersicht zu Nicht-Unterlegenheitsstudien ist von Kaul & Diamond, Ann Intern Med. 2006;145:62 erschienen.

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Neue Studientypen in Genetik/Genomik: GWAS

Donnerstag, 20. März 2008

DNADie Ergebnisse der Erforschung des Genoms haben es schon in die Beipackzettel geschafft und Datenbanken zur Pharmakogenetik und Genomik [1][2] füllen sich. Dies erfordert auch neue Studientypen. JAMA widmet die Ausgabe 299(11) ganz den Genen.

Ein Artikel von Pearson und Manolio (JAMA. 2008;299(11):1335-1344) widmet sich den genome-wide association studies [GWAS] (der geneigte Leser möge bitte eine passende Übersetzung als Kommentar hinterlassen). Hierbei wird DNA von Gesunden und Kranken auf eine Vielzahl von SNPs untersucht und potentiell relevante Genloci identifiziert.

GWAS werden die EbM in Zukunft beschäftigen. Wissen in diesem Bereich ist auch notwendig, um dunklen Geschäftmachern angemessen begegenen zu können. Die Autoren sehen GWAS-Ergebnisse übrigens in nächster Zeit nicht im klinischen Alltag und warnen vor Konsequenzen wie unkritischem Screening.

Diese Studien vereinen Elemente von Diagnostikstudien mit Fall-Kontroll-Studien, aber auch Kohortenstudien und Trio-Designs werden eingesetzt. Sie leiden also auch an den Problemen dieser Studien: so fehlen in den erfassten Fällen tendentiell stumme Formen, leicht und tödliche Fälle – und die Kontrollpopulation kann unterschliedlich sein. Die prinzipellen Hürden sind aus der EbM also bekannt – genauso wie die statistischen Tücken (etwa Signifikanzniveauadjustierung bei millionenfachem Testen). Die Terminologie der GWAS wird im Artikel dargestellt und die übliche Ergebnisdarstellung erläutert. Auch bei GWAS gilt: traue keinem nicht-repliziertem Ergebnis.

Für die spezifischen Probleme der GWAS formulieren die Autoren eine Checkliste:

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Teures Placebo besser als billiges Placebo

Mittwoch, 05. März 2008

(c)JAMA 2008. FigureDas Rauschen im Blätterwald war schon groß ([1], [2], [3]), nun ist heute die Studie draussen: Waber RL. JAMA 2008. 299(9):1016-17
. Bei der Untersuchung sollten 82 bezahlte Probanden (62% Frauen, ~30 Jahre alt) angeblich ein neues Schmerzmittel, was schneller als Codein wirke, testen. In Wahrheit erhielten alle identische Placebos. Der Hälfte der Probanden wurde vorher erklärt, das Medikament koste $2,50, der anderen Hälfte, es koste $0,10. Verblindete Untersucher testeten vor und nach Einnahme das Schmerzempfinden mittels Stromstößen. Sowohl bei den starken Stromstößen als auch insgesamt wird das Schmerzempfinden durch „teueres“ Placebo signifikant vermindert. (weitere Details finden Sie bei „Respectful Insolence“, inkl. Ergebnistabelle)

Das Farbe und Form von Placebos für den Effekt bedeutend sind, war bekannt. Nun kommt also der dem Scheinpräparat zugeschrieben Preis hinzu. Der Effekt, dass teures besser erscheint als billiges tritt auch in anderen Zusammenhängen auf, z.B. beim Verkosten von Wein.

Interessanter als der Placeboeffekt an sich und seine Modifikation ist dieser Effekt bei realen Medikamenten: Verschlechtert sich die Wirksamkeit altbewährter Arzneimittel, weil der Patient weiß, daß es für die gleiche Krankheit ein viel-umworbenes, teurerer – und damit als besser wirksam vermutetes – Mittel gibt, was er eben nicht bekommen hat? Gibt es eine Effektmodifikation, weil der Apotheker (dank „aut-idem“) den gleichen Wirkstoff bei jedem Besuch in einer anderen Packung aushändigt?

Also was tun? Das Placebo „Pille“ mit dem Placebo(?) „Arzt“ bekämpfen/verstärken? Neutrale Verpackung für Medikament fordern? …

PS: J. Windeler hat eine schöne Übersichtsarbeit zu Placebo geschrieben.

Wessen Brot ich es, dessen conclusion ich sing

Montag, 10. Dezember 2007

KlingelbeutelDas Thema ist ja prinzipiell bekannt, doch sind zwei aktuelle Studien erwähnenswert:

Nieto und Kollegen untersuchen die Berichterstattung von Nebenwirkungen in RCTs zu inhalativen Cortocosteroiden (Arch Intern Med.2007; 167: 2047). Sie finden, wie schon an anderen Beispielen gezeigt, daß Nebenwirkungen in industriefinanzierten Studien im Vergleich zu nicht-industriegesponsorten Studien seltener oder geschönt berichtet werden.
Das Ganze ist besonders pikant, da ja gerne das Vergleichsmedikament unterdosiert wird, um einen Wirksamkeitsvorteil besser belegen zu können – und bei niedriger Dosis ja auch die Nebenwirkungen des Vergleichsmedikamentes so tendentiell selterner auftreten sollten. Auch hier sind industriefinanzierte Studien ge-bias-t und berichten deutlich häufiger, daß trotz signifikanter Unterschiede von Sicherheitsparametern das Studienmedikament „sicher“ sei.

Yank und Kollegen haben erstmals bei Meta-Analysen den selben Zusammenhang untersucht (BMJ 2007;335:1202). Sie konnten zeigen, daß das für Antihypertensiva das rechnerische Ergebnis unabhängig von der Finanzierung gleich ist, das Fazit der Autoren aber dann (interessensgesteuert) abweicht.

Also: Transparenz bei der Offenlegung von Interessenkonflikten ist unabdingbar – und Vorsicht bei der Bewertung und Kommentierung; lieber selber die Zahlen anschauen.

Warnung vor dem Lipid-Surrogat-Endpunkt

Sonntag, 09. Dezember 2007

Rutschgefahr!„UHU“ – „Unter Hundert“ schallt es aus ganzseitigen Anzeigen im deutschen Medizinblätterwald. Patienten sollen ein neues „Ziel“ erreichen – praktischerweise ein, was nicht selten eine Polypharmakotherapie provoziert (s.u.).
Hier wird ein klassischer Surrogatendpunkt anvisiert. Das Lipid-Surrogatparamter durchaus fraglich sind, zeigt das aktuelle Beispiel von Torcetrapib:
Nachdem die Substanz zwar die Lipidwerte „verschönert“, aber bei einem ersten Surrogatendpunkt (Carotisplaquevolumen) durchfiel, wurde nun ein „Megatrial“ gestoppt, da gegenüber Placebo mehr Patienten verstarben. Das Editorial sinniert (leider nur) über das Ende von HDL als Surrogat.
Ob Gesamtcholesterin und LDL gute Surrogate sind ist nicht ganz geklärt. Von Langzeitstudien zum Ezetimib, was immerhin schon seit 2002 in Deutschland zugelassen ist, hört man bisher nichts. Damit bleibt auch „UHU“ – zumindest wenn man es nicht mit Statin-Monotherapie erreicht – fragwürdig.

Noch ein Schluß-Zitat: „it is estimated that more Americans were killed as a result of class Ic antiarrhythmic agents used in this manner than were killed in the Vietnam war“(Moore T. Excess Mortality Estimates. Deadly Medicine: Why Tens of Thousands of Heart Patients Died in America’s Worst Drug Disaster.New York, NY: Simon & Schuster; 1995) [gefunden hier]

UPDATE: Ezetimib ist nun offiziell durchgefallen (bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und dem Surrogat-Endpunkt Carotis-Intima-Media-Dicke.

Publication bias auf YouTube

Samstag, 08. Dezember 2007

YouTube LogoJenniffer Keelan und Kollegen von der Uni Toronto haben eine ungewöhnliche Quelle beleuchtet: YouTube, eine Videoseite, wo jeder kostenlos Videos veröffentlichen kann.
In einem research letter im JAMA (2007 298: 2482-2484, Volltext) untersuchen sie Aussagen zu Impfungen. Von 153 untersuchten Video waren 48% positiv (also insgesamt die Impfung befürwortend), 32% negativ und 20% uneindeutig (ambivalent oder debattierend) gegenüber der jeweiligen Impfung. Dabei enthielt fast jedes zweite der negativen Videos Aussagen, die Impfleitlinien widersprechen, während positive Videos keine solchen Widersprüche enhalten.
Interessanterweise werden positive Videos seltener angesehen und vom Publikum insgesamt schlechter bewertet.
Die Videoplattform YouTube ist also nicht geeignet, unverzerrte Informationen zur Impfung zu erhalten, und deren Nutzer sind einer Impfung gegenüber eher ablehnend eingestellt.
Ärzte sollten dies sowohl bei eigenen Recherchen als auch bei der Beratung von Patienten, die sich im Internet vorinformiert haben beachten.