Die Arbeit des BfArM ist nicht transparent, und die Zulassung schlägt bisweil bizarre Blüten: Beispielsweise ist Montelukast bei Kindern nur sehr eingeschränkt zugelassen. Diese Einschränkungen lassen sich aus den Zulassungsstudien nicht ableiten. (als Folge konnten die Montelukast-Zulassungsstudien nicht für die Nutzenbewertung des IQWiG herangezogen werden, nachzulesen ab S. 59 bzw. komplett hier)

EbM auf Systemebene wird so von der schwarz-gelben Bundesregierung zugunsten multinationaler Pharmakonzerne abgewürgt. Es bliebe dann nur zu hoffen, dass die EbM-Anwender kritisches Augenmaß bewahren. Dies wird noch schwieriger, wenn mit dem IQWiG eine Quelle hochwertiger und deutschsprachiger Evidenz wegfällt.

• Studientyp (+/-)
• risk of bias (-)
• inconsistency (-)
• indirectness (-)
• imprecision (-)
• publication bias (-)
• large effect (+)
• dose-response (+)
• antagonistic bias (+)

(-) bedeutet eine mögliche Abwertung, (+) eine mögliche Aufwertung.

Als Outcome wurde “major cardiovascular event” gewählt – das schein erstmal sinnvoll und üblich, wenngleich man sich über das Poolen von Tod und überlebtem Herzinfarkt sicher streiten kann. Als Studientyp wurden RCTs gewählt, OK – wir beginnen also die GRADE-Bewertung bei “HIGH”. Risk of bias wird in der Studie als “study quality” mit dem Jadad-Score gemessen. Das war 2006 wohl state of the art – und alle eingeschlossenem RCTs sind hier gut bewertet, also kein Punktabzug. Für inconsistency mag man in figure 2 auch keinen Grund finden. Der Haken kommt bei indirectness: größtensteils Mittel-/Hochrisikopatienten, was auf den normalen Burger-Konsumenten nicht zutrifft, eine andere Intervention (“bedarfsweise” Gabe zum Burger vs. Dauermedikation). Ich würde 2 Punkte abziehen – also Qualität schon bei “LOW”. Imprecision würde ich nicht diagnostizieren. Publication bias wird nicht diskutiert, ein funnel plot fehlt – trotzdem kein Punktabzug. Large effect (“Fallschirme bei Flugzeugabsturz”) – nö! Dose-response – nö! (OK, ist zumindest bei der KHK-Behandlung unklar). Antagonistic bias – da fehlt mir die Phantasie, einen Grund zur Aufwerrung zu finden.

Ohne besondere Skepsis und bei oberflächlicher Analyse handelt es sich auf der Haben-Seite ohne Berücksichtigung von unerwünschten Wirkungen also um LOW quality evidence nach GRADE. Die Bewertung der Soll-Seite (also das Risko des Burgerverzehrs) wird sicher nicht über VERY LOW hinauskommen. Eine Leitlinienempfehlung würde man auf dieser Evidenzbasis sicher nicht formulieren. Die Aussage “reine evidenzbasierte Medizin” des DÄB-Autors erscheint abenteuerlich.

Nun sollte man nur noch bei den Interessenkonflikten Farbe bekennen: Peinliche Unterlassungen, sogar wiederholt, “renommierter” Autoren sollten nicht nur den Watchblogs und der Tagespresse auffallen.

Wie führt man den Dr.? Interessanterweise ist der Doktorgrad der einzige akademische Grad, der in Ausweisdokumente eingetragen wird, obwohl er kein Namensbestandteil ist. Auf den Briefkasten + Klingelschild könnte man ihn auch schreiben (für alle drei finde ich gerade keinen Grund). Von einer eigenmächtigen “Übersetzung”, etwa zum PhD, sollte man in Deutschland absehen; der Grad darf nur so geführt werden, wie in der Urkunde benannt.

Und international? Offenbar sehr schwierig und im Gespräch mit etlichen Kollegen habe ich keine befriedigende Antwort gefunden. Aber der Reihe nach: Die verbindlichste Auskunft zum umgekehrten Thema findet man bei anabin, so dass ich erstmal “rückwärts” vorgegangen bin. In den USA gibt es den “doctor of medicine”, kurz “M.D.”, den es als Berufsdoktorat, also mit Studienabschluss gibt. Anabin führt keinen PhD für Mediziner, geht aber generell von der Äquivalenz US-PhD = DE-Dr. aus. Dürfte ich mich also bei der nächsten Publikation im, sagen wir… NEJM… (hüstel) nun MD+PhD nennen? Doch lieber im BMJ (hüstel) veröffentlichen? In Großbritannien gibt es zahllose Abschlüsse, etwa den “Bachelor of Medicine, MBBS” – entsprechend dem DE-Staatsexamen; “Doctor of/in Medicine, DM/MD” – entspricht nicht direkt vergleichbarem, wohl am ehesten DE-Dr.; “Doctor of Philosophy, Medical Sciences” – entsprechend einem DE-Dr.. Fast jeder Befragte war allerdings der Meinung, dass der PhD in Großbritannien dem DE-Professor entspreche. Was nun? “Nur” MD wäre in den USA aber tiefgestapelt mangels Abgrenzung zum Berufsdoktorat, in GB OK…

Aus historischer Perspektive ist übrigens  das Streben nach dem PhD nicht nachzuvollziehen, da Medizin, Theologie und Recht schon immer Doktorgrade verliehen, nur eben die anderen Fächer nicht, die sich dann unter dem Dach des PhD einfanden (Quelle 1, 2, 3).

Wie immer bin ich gespannt auf Ihre Kommentare!

Gastbeiträge veröffentlich ich gerne.
Ihr Martin Gerken

In einem schönen Editorial von Krumholz und Lee im NEJM wird betont, dass Therapiestrategien und nicht Einzelmaßnahmen geprüft werden, dass somit Marker&Zielgrößen nicht ohne die sie günstig beeinflussende Strategie genutzt werden sollten, und das Leitlinien geprüfte Therapiestrategien unter expliziter Abwägung von Krankheitsrisiken, Behandlungsrisiken und möglichem Behandlungsnutzen empfehlen sollen. Dabei sei das individuelle Risiko zu berücksichtigen.

Führen solche monolithischen Therapiestrategien zwangsweise zur “polypill”? Ist das ein klassisches Beispiel, wo EbM zur Kochbuchmedizin führt? Oder ist das das Gegengift gegen immer neue Medikamente, die lediglich Surrogate irrelevant beeinflussen?

1. Formulierung einer suchtauglichen Frage
2. Suche nach der besten Evidenz
3. Kritische Wertschätzung der gefundenen Evidenz
4. Anwendung in der Praxis
5. Evaluation

(nach dem EbM-Tutorial, Uni Witten/Herdecke)

Nun schlagen D. Keister und J. Tilson in der Zeitschrift EBM 2008;13(3):69 als weiteren Schritt “proactive monitoring for newy emerging evidence”, also die aktive Suche nach neuem Wissen als weiteren Standard-Schritt vor.

Auch wenn ich etwas Probleme habe, mir das in dieser strengen Form vorzustellen (müsste man doch für jede [der irgendwann zahllosen!] beantwortete Frage die Suchstrategie speichern und regelmäßig laufen lassen), so kann ich mir doch eine “abgespeckte” Strategie vorstellen:

1. Für das eigene Fachgebiet wird ein Benachrichtigunsdienst abonniert. Ich bin da mit BMJ Updates, einem alerting service unter dem Dach von BMJ und McMaster University recht zufrieden. Dort bewerten Fachkollegen Artikel und man erhält ab einen einstellbaren Wert für Neuigkeit und Relevanz eine Email.
2. Für besondere “Steckenpferde” speichert man bei Pubmed-MyNCBI eine ausreichend spezifische Suchstrategie und abonniert die Benachrichtigungs-Email oder den RSS-Feed. (das eignet sich eher nicht für breite Themen, wie KHK)

Finden Sie den “6. Schritt” vernünftig und durchführbar? Was tun Sie um aktuell zu bleiben?

Auch bei noch unverdächtigeren Interventionen wie Schulungen sind negative Wirkungen möglich. Ein Beispiel aus meiner aktuellen Arbeit: Asthmaschulung für Eltern kranker Kinder könnte z.B. durch ein mehr an Therapieverantwortung für die Eltern durch mehr Sorge deren Lebensqualität senken…

Logisch ist nicht biologisch!

…Phase 4 studies that compare treatment strategies are desirable, but they are difficult to do. In a rapidly moving field such as HIV therapy, what is the “reference treatment”? Trials have to be large and continue for a long time, and patients may vote with their feet and refuse to continue with a therapy that they judge, rightly or wrongly, to be inferior to the latest miracle drug. And large trials that continue for a long time are expensive. Drug companies have little to gain, and much to lose, from comparing one of their already marketed drugs with another that may be better….

Die Nutzenbewertung ist schwierig, wenn es keinen klaren Standard zum Vergleich gibt (es geht ja in der Regel um Fragestellungen, für die es Behandlungsmöglichkeiten gibt, also wo ein Placebovergleich fragwürdig ist) – und schlimmer noch: die Wissensgenerierung kann den neuen Trends nicht mehr hinterherkommen. Harte klinische Endpunkte erfordern meist lange dauernde Studien – deren Fragestellung ist am Ende aber vielleicht nicht mehr interessant. Kein Wunder, dass die Pharmaindustrie wenig geneigt ist, so zu forschen. Mit Patienten, die Zugang zu Informationen über Neuheiten in der Medizin haben, wird es auch schwierig, diese in einer entsprechenden Studie zu halten – zu groß sind die Heilsversprechen des Neuen.

Ein Möglicher Ansatz sind die Zulassungsbehörden: nur sie können Firmen zu unbequemer Forschung zwingen. Sie müssen Endpunktstudien erzwingen und auch deren Durchführung überwachen (bekanntermaßen läßt man sich hier gerne viel Zeit). Begrenzt kann auch öffentlich finanzierte klinische Forschung helfen (ein Beispiel wäre die Bremer VIBERA-Studie).

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo, hier nicht berichtet) gewechselt.

Es wurden 29019 Patienten in einer einfach-blinden Run-in Phase bis zur halben Dosis Telmisarten+Ramipril aufdosiert. Davon konten 25620 Patienten (88%) in 700 Zentren aus 40 Ländern weltweit im Verhältnis 1:1:1 mittels eines zentralen Telefondienstes randomisiert werden. Weitere Details zur Rekrutierung, Randomisierung und Verblindung fehlen leider.

Primärer Endpunkt (PEP) war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizenz. Ein solcher Endpunkt ist als “üblich” zu betrachten und entsprach bis Hospitalisationen dem der HOPE-Studie. Er leidet allerdings an der Kombination verschieden wertiger Ereignisse (Tod vs. Krankenhausaufenthalt) und verschieden “harten” Ereignissen. Die Subjektivität wurde durch ein zentrales Endpunktbewertung vermindert. Die genaue Endpunktdefinition versteckt sich auf der Studienwebseite. Weitere (sekundäre) Endpunkte und Subgruppen waren vorgeplant.

Statistisch ist ONTARGET so angelegt, dass erst Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegen Ramipril getestest wird und dann ggf. Überlegenheit. Bei Non-Inferiority-Studien wird zuerst die Effektstärke der Vergleichssubstanz festgelegt. Hierzu wurden Daten der HOPE-Studie herangezogen. Man hat es sich aber etwas einfacher gemacht und nicht die errechnete HR von 0,775 für den Kompositendpunkt, sondern die 40. Perzentile des Schätzers, also HR 0,794 genommen. Für Nicht-Unterlegenheit wurde der Erhalt von 50% dieser schon konservativ geschätzten Wirkung gefordert. Eine strengere Definition von Nicht-Unterlegenheit hätte die Patientenzahlen massiv erhöht. Ansonsten wurde das Signifikanzniveau entsprechend adjustiert, sowie drei geplante Interimsanalysen durchgeführt.

Eine lesenwerte Übersicht zu Nicht-Unterlegenheitsstudien ist von Kaul & Diamond, Ann Intern Med. 2006;145:62 erschienen.

Die Patienten waren im Durchschnitt 66,4 Jahre alt, hauptsächlich (73%) männlich, haben einen BMI von 28 und bezeichnen sich als europäischer Ethnie (73%). Fast die Hälfte (49%) hat einen Herzinfarkt hinter sich, ein Drittel (35%) eine stabile Angina pectoris, ein Fünftel (21%) einen Schlaganfall/TIA – insgesamt 85% sind kardiovaskulär krank. An Risikofaktoren bringen 68% einen Bluthochdruck, 37% eine Diabetes mellitus mit; 12,5% sind aktive, 52% Ex-Raucher. Sie sind umfassend vorbehandelt: Thrombozytenaggregationshemmer 81%, Statine 62%, Betablocker 57%, Diuretika 28%, ACE-Hemmer 57,5%, ARB 8,6%. Der Blutdruck liegt bei run-in bei 143/82 mmHg, zur Randomisierung bei 134/77 mmHg.

Die Monotherapie-Gruppen erhielten jeweils ergänzend passendes Placebo. Die Ramipril-Medikation wurde in den ersten 2 Wochen von 5 auf 10 mg aufdosiert. Die Patienten wurden alle 6 Monate gesehen. Geplant war eine Laufzeit bis Mitte 2007, entsprechend 3,5-5,5 Jahren.

Ergebnisse: 25577 Patienten (99,8%) konnten nachverfolgt und nach dem ITT-Prinzip ausgewertet werden. Sie waren im Durchschnitt 4,7 Jahre in der Studie. Über die verlorenen Patienten wird nicht berichtet, ein Flowchart nach CONSORT wird nicht vorgelegt.

Der PEP wird von 1412 (16,5%) Patienten in der Ramipril-Gruppe, 1423 (16,7%) in der Telmisartan-Gruppe und 1386 (16,3%) in der Kombitherapie-Gruppe erreicht. Die risk ratio zwischen Ramipril und Telmisartan beträgt 1,04 [0,94-1,09]. Sie erfüllt somit das Kriterium für Nicht-Unterlegenheit, jedoch nicht das für Überlegenheit. Telmisartan erhält damit 95% [83,2-106,3%] des Effektes von Ramipril vs. Palcebo.
Der Endpunkt wird zu 43% von Tod aus kardiovaskulärer Ursache getrieben, die anderen Komponenten steuern etwa gleich viel Ereignisse bei. Keine Endpunktkomponente fällt dabei deutlich raus. Leider lassen sich die Daten aus Table 3 nicht gegenrechnen, auch die Gesamtereigniszahl lt. Fußnote (* = kann mehrfach eintreten) kann ich nicht durch Summieren kontrollieren.

Von den sekundären Endpunkten wird keiner bis auf vermehrte Nierenstörungen in der Kombi-Gruppe statistisch signifikant; ebensowenig die Subgruppenanalysen. Die per-protocol Analyse ist unauffällig minimal besser als ITT.

Die Gründe für das Absetzen der Studienmedikation werden aufgeteilt nach Hypotension, Synkope, Husten, Diarrhoe, Angioödem und Nierenfunktionseinschränkung angegeben, wobei keines dieser vorbestimmten Kriterien inhaltlich definiert war, also teils erheblicher Subjektivität ausgesetzt ist. Die Abbrecherzahlen sind wie folgt (* = Unterschied statistisch signifikant p<0,05 gegen Placebo)

Die Autoren schlussfolgern, dass Telmisartan gleich wirksam ist wie Ramipril und weniger Angioödeme verursache, die Wahl aber individuell zu treffen sei. Die Kombination bringt keine Vorteile sondern nur vermehrte UAWs. Der Editorialist schließt, dass Telmisartan gleiche Vorteile wie Ramipril bietet, jedoch ARB mehr Nebenwirkungen haben und deutlich teurer sind.

Die Studie wurde vom Hersteller Boehringer Ingelheim finanziert. Alle Autoren geben potentielle Interessenkonflikte an.

Meine Bewertung dieses Megatrials: Telmisartan ist Ramipril bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten nicht überlegen (also nicht ganz “on target”), jedoch konnte der zugunsten von Telmisartan vereinfachte Nicht-Unterlegenheitsnachweis erbracht werden.
Der Verträglichkeitsvorteil ist minimal und zur Vermeidung eines UAW-bedingten Medikationsabbruchs läßt sich eine NNT von 67 errechnen. Der Vorteil besteht ganz überwiegend im verringerten Husten, also einer harmlosen, reversiblen UAW. In HOPE wird in 7,3% vs 1,8% unter Placebo deswegen abgebrochen – es betrifft also etwa jeden 18. Patienten unter Ramipril. Dieser Gesamteindruck wird durch methodische Kritikpunkt (s.o.) bestätigt. An der bisherigen Strategie, primär ACE-Hemmer und bei Unverträglichkeit ARBs einzusetzen sollte auch nach ONTARGET festgehalten werden.

Interessant ist, dass trotz besserer Blutdruckeinstellung (0,9/0,6 mmHg unter Telmisartan und 2,4/1,4 mmg unter Kombination vs. Ramipril) der PEP nicht beeinflußt wird. Die RR-Differenz schlägt sich aber in der erhöhten Anzahl an Hypotensionen und Synkopen nieder und verringert den Verträglichkeitsvoteil.
Umgekehrt wurden Blutdruckdifferenzen zugunsten der Behandlungsgruppe bisher gerne als Argument gegen die Validität einer Studie ins Feld geführt. Die Autoren errechnen selber einen hypothetischen Vorteil von 4-5% in der Kombinationsgruppe. Die ist ein neues Beispiel gegen die Nutzung von Surrogatendpunkten.

Zur Substanz Telmisartan noch zwei kurze Gedanken: Es gibt eine wichtige Interaktion mit Digoxin, wobei der Digoxinspiegel steigt (Mechanismus unbekannt). Die als vorteilhaft beworbene Halbwertszeit von 20h hat keinerlei echten Nutzen sondern ist zB im Falle von UAWs problematisch (a-t 1999;2:22).

Die Tagestherapiekosten liegen aktuell in Deutschland bei 1,07€ vs. ~0,18€.