Nun sollte man nur noch bei den Interessenkonflikten Farbe bekennen: Peinliche Unterlassungen, sogar wiederholt, “renommierter” Autoren sollten nicht nur den Watchblogs und der Tagespresse auffallen.

Wie führt man den Dr.? Interessanterweise ist der Doktorgrad der einzige akademische Grad, der in Ausweisdokumente eingetragen wird, obwohl er kein Namensbestandteil ist. Auf den Briefkasten + Klingelschild könnte man ihn auch schreiben (für alle drei finde ich gerade keinen Grund). Von einer eigenmächtigen “Übersetzung”, etwa zum PhD, sollte man in Deutschland absehen; der Grad darf nur so geführt werden, wie in der Urkunde benannt.

Und international? Offenbar sehr schwierig und im Gespräch mit etlichen Kollegen habe ich keine befriedigende Antwort gefunden. Aber der Reihe nach: Die verbindlichste Auskunft zum umgekehrten Thema findet man bei anabin, so dass ich erstmal “rückwärts” vorgegangen bin. In den USA gibt es den “doctor of medicine”, kurz “M.D.”, den es als Berufsdoktorat, also mit Studienabschluss gibt. Anabin führt keinen PhD für Mediziner, geht aber generell von der Äquivalenz US-PhD = DE-Dr. aus. Dürfte ich mich also bei der nächsten Publikation im, sagen wir… NEJM… (hüstel) nun MD+PhD nennen? Doch lieber im BMJ (hüstel) veröffentlichen? In Großbritannien gibt es zahllose Abschlüsse, etwa den “Bachelor of Medicine, MBBS” – entsprechend dem DE-Staatsexamen; “Doctor of/in Medicine, DM/MD” – entspricht nicht direkt vergleichbarem, wohl am ehesten DE-Dr.; “Doctor of Philosophy, Medical Sciences” – entsprechend einem DE-Dr.. Fast jeder Befragte war allerdings der Meinung, dass der PhD in Großbritannien dem DE-Professor entspreche. Was nun? “Nur” MD wäre in den USA aber tiefgestapelt mangels Abgrenzung zum Berufsdoktorat, in GB OK…

Aus historischer Perspektive ist übrigens  das Streben nach dem PhD nicht nachzuvollziehen, da Medizin, Theologie und Recht schon immer Doktorgrade verliehen, nur eben die anderen Fächer nicht, die sich dann unter dem Dach des PhD einfanden (Quelle 1, 2, 3).

Wie immer bin ich gespannt auf Ihre Kommentare!

Gastbeiträge veröffentlich ich gerne.
Ihr Martin Gerken

In einem schönen Editorial von Krumholz und Lee im NEJM wird betont, dass Therapiestrategien und nicht Einzelmaßnahmen geprüft werden, dass somit Marker&Zielgrößen nicht ohne die sie günstig beeinflussende Strategie genutzt werden sollten, und das Leitlinien geprüfte Therapiestrategien unter expliziter Abwägung von Krankheitsrisiken, Behandlungsrisiken und möglichem Behandlungsnutzen empfehlen sollen. Dabei sei das individuelle Risiko zu berücksichtigen.

Führen solche monolithischen Therapiestrategien zwangsweise zur “polypill”? Ist das ein klassisches Beispiel, wo EbM zur Kochbuchmedizin führt? Oder ist das das Gegengift gegen immer neue Medikamente, die lediglich Surrogate irrelevant beeinflussen?

1. Formulierung einer suchtauglichen Frage
2. Suche nach der besten Evidenz
3. Kritische Wertschätzung der gefundenen Evidenz
4. Anwendung in der Praxis
5. Evaluation

(nach dem EbM-Tutorial, Uni Witten/Herdecke)

Nun schlagen D. Keister und J. Tilson in der Zeitschrift EBM 2008;13(3):69 als weiteren Schritt “proactive monitoring for newy emerging evidence”, also die aktive Suche nach neuem Wissen als weiteren Standard-Schritt vor.

Auch wenn ich etwas Probleme habe, mir das in dieser strengen Form vorzustellen (müsste man doch für jede [der irgendwann zahllosen!] beantwortete Frage die Suchstrategie speichern und regelmäßig laufen lassen), so kann ich mir doch eine “abgespeckte” Strategie vorstellen:

1. Für das eigene Fachgebiet wird ein Benachrichtigunsdienst abonniert. Ich bin da mit BMJ Updates, einem alerting service unter dem Dach von BMJ und McMaster University recht zufrieden. Dort bewerten Fachkollegen Artikel und man erhält ab einen einstellbaren Wert für Neuigkeit und Relevanz eine Email.
2. Für besondere “Steckenpferde” speichert man bei Pubmed-MyNCBI eine ausreichend spezifische Suchstrategie und abonniert die Benachrichtigungs-Email oder den RSS-Feed. (das eignet sich eher nicht für breite Themen, wie KHK)

Finden Sie den “6. Schritt” vernünftig und durchführbar? Was tun Sie um aktuell zu bleiben?

Auch bei noch unverdächtigeren Interventionen wie Schulungen sind negative Wirkungen möglich. Ein Beispiel aus meiner aktuellen Arbeit: Asthmaschulung für Eltern kranker Kinder könnte z.B. durch ein mehr an Therapieverantwortung für die Eltern durch mehr Sorge deren Lebensqualität senken…

Logisch ist nicht biologisch!

…Phase 4 studies that compare treatment strategies are desirable, but they are difficult to do. In a rapidly moving field such as HIV therapy, what is the “reference treatment”? Trials have to be large and continue for a long time, and patients may vote with their feet and refuse to continue with a therapy that they judge, rightly or wrongly, to be inferior to the latest miracle drug. And large trials that continue for a long time are expensive. Drug companies have little to gain, and much to lose, from comparing one of their already marketed drugs with another that may be better….

Die Nutzenbewertung ist schwierig, wenn es keinen klaren Standard zum Vergleich gibt (es geht ja in der Regel um Fragestellungen, für die es Behandlungsmöglichkeiten gibt, also wo ein Placebovergleich fragwürdig ist) – und schlimmer noch: die Wissensgenerierung kann den neuen Trends nicht mehr hinterherkommen. Harte klinische Endpunkte erfordern meist lange dauernde Studien – deren Fragestellung ist am Ende aber vielleicht nicht mehr interessant. Kein Wunder, dass die Pharmaindustrie wenig geneigt ist, so zu forschen. Mit Patienten, die Zugang zu Informationen über Neuheiten in der Medizin haben, wird es auch schwierig, diese in einer entsprechenden Studie zu halten – zu groß sind die Heilsversprechen des Neuen.

Ein Möglicher Ansatz sind die Zulassungsbehörden: nur sie können Firmen zu unbequemer Forschung zwingen. Sie müssen Endpunktstudien erzwingen und auch deren Durchführung überwachen (bekanntermaßen läßt man sich hier gerne viel Zeit). Begrenzt kann auch öffentlich finanzierte klinische Forschung helfen (ein Beispiel wäre die Bremer VIBERA-Studie).

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo, hier nicht berichtet) gewechselt.

Es wurden 29019 Patienten in einer einfach-blinden Run-in Phase bis zur halben Dosis Telmisarten+Ramipril aufdosiert. Davon konten 25620 Patienten (88%) in 700 Zentren aus 40 Ländern weltweit im Verhältnis 1:1:1 mittels eines zentralen Telefondienstes randomisiert werden. Weitere Details zur Rekrutierung, Randomisierung und Verblindung fehlen leider.

Primärer Endpunkt (PEP) war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizenz. Ein solcher Endpunkt ist als “üblich” zu betrachten und entsprach bis Hospitalisationen dem der HOPE-Studie. Er leidet allerdings an der Kombination verschieden wertiger Ereignisse (Tod vs. Krankenhausaufenthalt) und verschieden “harten” Ereignissen. Die Subjektivität wurde durch ein zentrales Endpunktbewertung vermindert. Die genaue Endpunktdefinition versteckt sich auf der Studienwebseite. Weitere (sekundäre) Endpunkte und Subgruppen waren vorgeplant.

Statistisch ist ONTARGET so angelegt, dass erst Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegen Ramipril getestest wird und dann ggf. Überlegenheit. Bei Non-Inferiority-Studien wird zuerst die Effektstärke der Vergleichssubstanz festgelegt. Hierzu wurden Daten der HOPE-Studie herangezogen. Man hat es sich aber etwas einfacher gemacht und nicht die errechnete HR von 0,775 für den Kompositendpunkt, sondern die 40. Perzentile des Schätzers, also HR 0,794 genommen. Für Nicht-Unterlegenheit wurde der Erhalt von 50% dieser schon konservativ geschätzten Wirkung gefordert. Eine strengere Definition von Nicht-Unterlegenheit hätte die Patientenzahlen massiv erhöht. Ansonsten wurde das Signifikanzniveau entsprechend adjustiert, sowie drei geplante Interimsanalysen durchgeführt.

Eine lesenwerte Übersicht zu Nicht-Unterlegenheitsstudien ist von Kaul & Diamond, Ann Intern Med. 2006;145:62 erschienen.

Die Patienten waren im Durchschnitt 66,4 Jahre alt, hauptsächlich (73%) männlich, haben einen BMI von 28 und bezeichnen sich als europäischer Ethnie (73%). Fast die Hälfte (49%) hat einen Herzinfarkt hinter sich, ein Drittel (35%) eine stabile Angina pectoris, ein Fünftel (21%) einen Schlaganfall/TIA – insgesamt 85% sind kardiovaskulär krank. An Risikofaktoren bringen 68% einen Bluthochdruck, 37% eine Diabetes mellitus mit; 12,5% sind aktive, 52% Ex-Raucher. Sie sind umfassend vorbehandelt: Thrombozytenaggregationshemmer 81%, Statine 62%, Betablocker 57%, Diuretika 28%, ACE-Hemmer 57,5%, ARB 8,6%. Der Blutdruck liegt bei run-in bei 143/82 mmHg, zur Randomisierung bei 134/77 mmHg.

Die Monotherapie-Gruppen erhielten jeweils ergänzend passendes Placebo. Die Ramipril-Medikation wurde in den ersten 2 Wochen von 5 auf 10 mg aufdosiert. Die Patienten wurden alle 6 Monate gesehen. Geplant war eine Laufzeit bis Mitte 2007, entsprechend 3,5-5,5 Jahren.

Ergebnisse: 25577 Patienten (99,8%) konnten nachverfolgt und nach dem ITT-Prinzip ausgewertet werden. Sie waren im Durchschnitt 4,7 Jahre in der Studie. Über die verlorenen Patienten wird nicht berichtet, ein Flowchart nach CONSORT wird nicht vorgelegt.

Der PEP wird von 1412 (16,5%) Patienten in der Ramipril-Gruppe, 1423 (16,7%) in der Telmisartan-Gruppe und 1386 (16,3%) in der Kombitherapie-Gruppe erreicht. Die risk ratio zwischen Ramipril und Telmisartan beträgt 1,04 [0,94-1,09]. Sie erfüllt somit das Kriterium für Nicht-Unterlegenheit, jedoch nicht das für Überlegenheit. Telmisartan erhält damit 95% [83,2-106,3%] des Effektes von Ramipril vs. Palcebo.
Der Endpunkt wird zu 43% von Tod aus kardiovaskulärer Ursache getrieben, die anderen Komponenten steuern etwa gleich viel Ereignisse bei. Keine Endpunktkomponente fällt dabei deutlich raus. Leider lassen sich die Daten aus Table 3 nicht gegenrechnen, auch die Gesamtereigniszahl lt. Fußnote (* = kann mehrfach eintreten) kann ich nicht durch Summieren kontrollieren.

Von den sekundären Endpunkten wird keiner bis auf vermehrte Nierenstörungen in der Kombi-Gruppe statistisch signifikant; ebensowenig die Subgruppenanalysen. Die per-protocol Analyse ist unauffällig minimal besser als ITT.

Die Gründe für das Absetzen der Studienmedikation werden aufgeteilt nach Hypotension, Synkope, Husten, Diarrhoe, Angioödem und Nierenfunktionseinschränkung angegeben, wobei keines dieser vorbestimmten Kriterien inhaltlich definiert war, also teils erheblicher Subjektivität ausgesetzt ist. Die Abbrecherzahlen sind wie folgt (* = Unterschied statistisch signifikant p<0,05 gegen Placebo)

Die Autoren schlussfolgern, dass Telmisartan gleich wirksam ist wie Ramipril und weniger Angioödeme verursache, die Wahl aber individuell zu treffen sei. Die Kombination bringt keine Vorteile sondern nur vermehrte UAWs. Der Editorialist schließt, dass Telmisartan gleiche Vorteile wie Ramipril bietet, jedoch ARB mehr Nebenwirkungen haben und deutlich teurer sind.

Die Studie wurde vom Hersteller Boehringer Ingelheim finanziert. Alle Autoren geben potentielle Interessenkonflikte an.

Meine Bewertung dieses Megatrials: Telmisartan ist Ramipril bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten nicht überlegen (also nicht ganz “on target”), jedoch konnte der zugunsten von Telmisartan vereinfachte Nicht-Unterlegenheitsnachweis erbracht werden.
Der Verträglichkeitsvorteil ist minimal und zur Vermeidung eines UAW-bedingten Medikationsabbruchs läßt sich eine NNT von 67 errechnen. Der Vorteil besteht ganz überwiegend im verringerten Husten, also einer harmlosen, reversiblen UAW. In HOPE wird in 7,3% vs 1,8% unter Placebo deswegen abgebrochen – es betrifft also etwa jeden 18. Patienten unter Ramipril. Dieser Gesamteindruck wird durch methodische Kritikpunkt (s.o.) bestätigt. An der bisherigen Strategie, primär ACE-Hemmer und bei Unverträglichkeit ARBs einzusetzen sollte auch nach ONTARGET festgehalten werden.

Interessant ist, dass trotz besserer Blutdruckeinstellung (0,9/0,6 mmHg unter Telmisartan und 2,4/1,4 mmg unter Kombination vs. Ramipril) der PEP nicht beeinflußt wird. Die RR-Differenz schlägt sich aber in der erhöhten Anzahl an Hypotensionen und Synkopen nieder und verringert den Verträglichkeitsvoteil.
Umgekehrt wurden Blutdruckdifferenzen zugunsten der Behandlungsgruppe bisher gerne als Argument gegen die Validität einer Studie ins Feld geführt. Die Autoren errechnen selber einen hypothetischen Vorteil von 4-5% in der Kombinationsgruppe. Die ist ein neues Beispiel gegen die Nutzung von Surrogatendpunkten.

Zur Substanz Telmisartan noch zwei kurze Gedanken: Es gibt eine wichtige Interaktion mit Digoxin, wobei der Digoxinspiegel steigt (Mechanismus unbekannt). Die als vorteilhaft beworbene Halbwertszeit von 20h hat keinerlei echten Nutzen sondern ist zB im Falle von UAWs problematisch (a-t 1999;2:22).

Die Tagestherapiekosten liegen aktuell in Deutschland bei 1,07€ vs. ~0,18€.

1. RSS

Was ist das?

RSS kehrt aus Sicht des Nutzers den Informationsfluß um: Inhalte (s.u.) werden “abonniert” und laufen an einer Stelle (Reader, s.u.) automatisch zusammen. Im Gegensatz zu Webseiten muß man nicht regelmäßig selber nach Aktualisierungen schauen – und eine Emailadresse, wie bei einem Email-Abo muss man auch nicht angeben: Kontrolle und Komfort.

RSS ist ein standardisiertes Nachrichtenformat, wobei “Nachricht” hier in einem sehr allgemeinen Sinne gemeint ist. Diese sind mit zusätzlichen Informationen (von Zeitstempeln bis Geolokalisierung ist alles denkbar) in maschinenlesbarer Form verknüpft. Interessant wird RSS durch die in diesem Format verfügbaren Inhalte und die dank Standardisierung und maschinenlesbarer Meta-Daten mögliche automatische Weiterverarbeitung.

Inhalte

An Inhalten gibt es u.a. Blogs (ursprünglich Web-Tagebücher, inzwischen aber wie dieses Blog mehr thematisch fokussierte Seiten mit regelmäßigen Beiträgen und Kommentierungsmöglichkeit), eTOCs (Inhaltsverzeichnise und “early releases” von Zeitschriften, idR mit Abstracts), jegliche Art von Neuigkeiten (zB Meldungen von Zulassungsbehörden, Veranstaltungshinweise, Aktualisierungshinweise von Leitlinien) sowie Suchergebnisse gespeicherter Suchanfragen, Zitierungsalarme…

Seiten, die einen RSS-Feed haben, zeigen das in der Regel duch das orange Icon . Moderne Browser wie Firefox und IE7 zeigen einen RSS-Feed zusätzlich durch das RSS-Symbol in der Addressleiste an (ältere Browser, wie IE5/IE6, Netscape oder Mozilla können generell nicht mehr empfohlen werden).

Reader

RSS-Feeds werden mit einem “Feedreader gelesen”. Diese gibt es als normale Anwendung, die man auf dem Computer installiert (z.B. RSSOwl, Amphetadesk aber auch das Mailprogramm Thunderbird) und als webbasierte Lösung (z.B. Bloglines, Netvibes, Google Reader) [mehr...]. Beides hat Vor- und Nachteile und letztlich entscheiden die persönlichen Vorlieben. Ich nutze den Google Reader.

2a. Informationsverwaltung: Bookmarks

Die eigene Bookmarksammlung (“Favoriten” IE-Jargon) ins Netz zu verlegen ist aus vielen Gründen sinnvoll: sie können von jedem Rechner (Büro, Internetcafe…) zugreifen und haben sie gegen Datenverlust geschützt. Bookmarks werden dabei in eine öffentlich zugänglichen und einen paßwortgeschützten privaten Teil getrennt. Bookmarks können mit Schlagwörtern (“tags”) versehen werden. Über tags können eigene und fremde Bookmarks thematisch sortiert und gesucht werden. Man kann auch sehen, was andere Nutzer noch bebookmarkt haben, die die selben Bookmarks haben. So erschließen sich mit wenigen Mausclicks neue interessante und oft relevante Quellen. Und (nur) wenn man will teilt man seinen Bookmark-Schatz mit der Welt. Beispiel für solche “Social Bookmarking”-Dienste sind Delicious, Mr. Wong, Diigo und zahllose andere… Ich nutze Delicious. PS: Beiträge aus diesem Blog können Sie mit den kleinen Icons unter dem Text direkt bei einige Bookmaring-Diensten speichern.

2b. Informationsverwaltung: Literatur

Auch die eingene Literatursammlung kann mit Zusatznutzen ins Web: Bei Diensten wie Connotea und CiteULike können Literaturstellen eingeben – oder ganz bequem aus Datenbanken wie PubMed oder der eigenen Literaturdatenbank importiert werden. Auch hier gibt es eigene Schlagwörter Kommentare und eine Diskussionsfunktion mit anderen Nutzern, die den selben Artikel aufgenommen haben. Zum Bibliographieren in eigene Texten geht es dann mit der Exportfunktion zurück in die eigene Literaturverwaltung. Beruflich nutze ich Refworks, eine eher “klassische” jedoch webbasierte Literaturverwaltung, die leider nicht kostenlos ist.

3. MashUps

Die MashUps bauen aus den in Internet verfügbaren Informationsbausteinen neue Dienste. Ein Beispiel ist HealthMap, wo aus RSS-Feeds zu Epidemien, Geolokalisierung und Google Maps ein ständig aktuelle Nachrichtenlandkarte entsteht.

Probieren Sie den einen oder andern Dienst doch einfach aus! Es wird Vieles vereinfacht und Neues möglich.
Nutzen Sie die Kommentarfunktion, um Ihre Erfahrungen zu teilen!

1. Peer Review: Das peer review ist ein anerkanntes, wenn auch nicht ganz unumstrittens Verfahren der Selbstkontrolle der Wissenschaft. Pfizer hat zahlreiche große Journals (u.a. JAMA, NEJM und Arch Int Med) auf Rausgabe vertraulicher Unterlagen aus dem Reviewverfahren verklagt, um entlastendes Material für seine unter Beschuß stehenden COX2-Hemmer zu ergattern. Erfreulicherweise ging nun auch der Prozess gegen das NEJM verloren. In einem anderen Fall wurden vertrauliche Unterlagen an den betroffenen Hersteller weitergereicht.

2. Offenlegung von Interessenkonflikten: Die New York Times berichtet, dass Claudia Henschke für eine im NEJM veröffentlichte Studie Gelder der Tabakindustrie angenommen hat. In der Arbeit wir ein Nutzen von CT-Screening gegen Lungenkrebs darlegt. Kürzlich wurde dann im JAMA ein Nachtrag der gleichen Autorin publiziert: sie hatte vergessen, dass sie zahlreiche Patente an CT-Diagnostik hält. Die Autorin wollte wohl verhindern, dass die Leser Interesse und Vertrauen verlieren. (inhaltlich ist der Nutzen des CT-Screenings zweifelhaft, valide Daten werden 2009 erwartet)

3. DTCA: Die Verbraucher-Werbung für verschreibungspflichtige Arzneimittel scheint erstmal vom Tisch. In den USA ist sie üblich und hat dort u.a. einen Großteil der Ezetimib-Verschreibungen zu verantworten, wie eine Untersuchung im NEJM zeigte (wenn sie auch nicht immer so gut funktioniert). Erstaunlich, dass Verheugen die Initiative den Verlegern in die Schuhe schiebt und die Pharmaindustrie aussen vor läßt. Oder ist das Thema doch nicht vom Tisch und die DTCA kommen über “Patienteninformationen”? Das DNEBM hat klar Position gegen DTCA bezogen.

Seien Sie wach und skeptisch! Ein Dank auch an die zitierten Blogs, die diese Themen mit bearbeiten.