ONTARGET – Gedanken zu Studie & Surrogatendpunkten

Montag, 21. April 2008

blogging on peer-reviewed research white.pngIn der ONTARGET-Studie (NEJM 2008;358:1547, Editorial, Designpublikation) wird Telmisartan 80mg gegen Ramipril 10 mg und die Kombination von beidem bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten geprüft. Sie wird natürlich als Marketingargument für simple Schlußfolgerungen zugunsten des 6x teureren Präparates genutzt – als Grund für ein paar spezielle und allgemeine Gedanken:

Eingeschlossen wurden Menschen ab 55 Jahren mit bestehender KHK, pAVK, Schlaganfall oder Diabetes mellitus. Ausschlußgründe waren u.a. Unverträglichkeit der Prüfmedikation, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Nierenarterienstenose und Leberfunktionsstörung. Konnte kein ACE-Hemmer genommen werden, wurde in den TRANSCEND-Arm (Telmisartan vs. Placebo, hier nicht berichtet) gewechselt.

Es wurden 29019 Patienten in einer einfach-blinden Run-in Phase bis zur halben Dosis Telmisarten+Ramipril aufdosiert. Davon konten 25620 Patienten (88%) in 700 Zentren aus 40 Ländern weltweit im Verhältnis 1:1:1 mittels eines zentralen Telefondienstes randomisiert werden. Weitere Details zur Rekrutierung, Randomisierung und Verblindung fehlen leider.

Primärer Endpunkt (PEP) war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizenz. Ein solcher Endpunkt ist als „üblich“ zu betrachten und entsprach bis Hospitalisationen dem der HOPE-Studie. Er leidet allerdings an der Kombination verschieden wertiger Ereignisse (Tod vs. Krankenhausaufenthalt) und verschieden „harten“ Ereignissen. Die Subjektivität wurde durch ein zentrales Endpunktbewertung vermindert. Die genaue Endpunktdefinition versteckt sich auf der Studienwebseite. Weitere (sekundäre) Endpunkte und Subgruppen waren vorgeplant.

Statistisch ist ONTARGET so angelegt, dass erst Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan gegen Ramipril getestest wird und dann ggf. Überlegenheit. Bei Non-Inferiority-Studien wird zuerst die Effektstärke der Vergleichssubstanz festgelegt. Hierzu wurden Daten der HOPE-Studie herangezogen. Man hat es sich aber etwas einfacher gemacht und nicht die errechnete HR von 0,775 für den Kompositendpunkt, sondern die 40. Perzentile des Schätzers, also HR 0,794 genommen. Für Nicht-Unterlegenheit wurde der Erhalt von 50% dieser schon konservativ geschätzten Wirkung gefordert. Eine strengere Definition von Nicht-Unterlegenheit hätte die Patientenzahlen massiv erhöht. Ansonsten wurde das Signifikanzniveau entsprechend adjustiert, sowie drei geplante Interimsanalysen durchgeführt.

Eine lesenwerte Übersicht zu Nicht-Unterlegenheitsstudien ist von Kaul & Diamond, Ann Intern Med. 2006;145:62 erschienen.

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Infomanagement im Web 2.0 mit Schwerpunkt Medizin & EbM

Mittwoch, 16. April 2008

BücherregalWeb 2.0 ist das Schlagwort, was für Mitwirkung, offene Standards, Weiterverwendung, Nutzerfreundlichkeit… steht. Einige Grundlagen und für Medizin & EbM relevante Dienste und Seiten mit Schwerpunkt Informationsmanagement werde ich vorstellen.

1. RSS

Was ist das?

RSS kehrt aus Sicht des Nutzers den Informationsfluß um: Inhalte (s.u.) werden „abonniert“ und laufen an einer Stelle (Reader, s.u.) automatisch zusammen. Im Gegensatz zu Webseiten muß man nicht regelmäßig selber nach Aktualisierungen schauen – und eine Emailadresse, wie bei einem Email-Abo muss man auch nicht angeben: Kontrolle und Komfort.

RSS ist ein standardisiertes Nachrichtenformat, wobei „Nachricht“ hier in einem sehr allgemeinen Sinne gemeint ist. Diese sind mit zusätzlichen Informationen (von Zeitstempeln bis Geolokalisierung ist alles denkbar) in maschinenlesbarer Form verknüpft. Interessant wird RSS durch die in diesem Format verfügbaren Inhalte und die dank Standardisierung und maschinenlesbarer Meta-Daten mögliche automatische Weiterverarbeitung.

Inhalte

An Inhalten gibt es u.a. Blogs (ursprünglich Web-Tagebücher, inzwischen aber wie dieses Blog mehr thematisch fokussierte Seiten mit regelmäßigen Beiträgen und Kommentierungsmöglichkeit), eTOCs (Inhaltsverzeichnise und „early releases“ von Zeitschriften, idR mit Abstracts), jegliche Art von Neuigkeiten (zB Meldungen von Zulassungsbehörden, Veranstaltungshinweise, Aktualisierungshinweise von Leitlinien) sowie Suchergebnisse gespeicherter Suchanfragen, Zitierungsalarme…

Seiten, die einen RSS-Feed haben, zeigen das in der Regel duch das orange Icon RSS feed icon (von http://www.feedicons.com ). Moderne Browser wie Firefox und IE7 zeigen einen RSS-Feed zusätzlich durch das RSS-Symbol in der Addressleiste an (ältere Browser, wie IE5/IE6, Netscape oder Mozilla können generell nicht mehr empfohlen werden).

Reader

RSS-Feeds werden mit einem „Feedreader gelesen“. Diese gibt es als normale Anwendung, die man auf dem Computer installiert (z.B. RSSOwl, Amphetadesk aber auch das Mailprogramm Thunderbird) und als webbasierte Lösung (z.B. Bloglines, Netvibes, Google Reader) [mehr…]. Beides hat Vor- und Nachteile und letztlich entscheiden die persönlichen Vorlieben. Ich nutze den Google Reader.

2a. Informationsverwaltung: Bookmarks

Die eigene Bookmarksammlung („Favoriten“ IE-Jargon) ins Netz zu verlegen ist aus vielen Gründen sinnvoll: sie können von jedem Rechner (Büro, Internetcafe…) zugreifen und haben sie gegen Datenverlust geschützt. Bookmarks werden dabei in eine öffentlich zugänglichen und einen paßwortgeschützten privaten Teil getrennt. Bookmarks können mit Schlagwörtern („tags“) versehen werden. Über tags können eigene und fremde Bookmarks thematisch sortiert und gesucht werden. Man kann auch sehen, was andere Nutzer noch bebookmarkt haben, die die selben Bookmarks haben. So erschließen sich mit wenigen Mausclicks neue interessante und oft relevante Quellen. Und (nur) wenn man will teilt man seinen Bookmark-Schatz mit der Welt. Beispiel für solche „Social Bookmarking“-Dienste sind Delicious, Mr. Wong, Diigo und zahllose andere… Ich nutze Delicious. PS: Beiträge aus diesem Blog können Sie mit den kleinen Icons unter dem Text direkt bei einige Bookmaring-Diensten speichern.

2b. Informationsverwaltung: Literatur

Auch die eingene Literatursammlung kann mit Zusatznutzen ins Web: Bei Diensten wie Connotea und CiteULike können Literaturstellen eingeben – oder ganz bequem aus Datenbanken wie PubMed oder der eigenen Literaturdatenbank importiert werden. Auch hier gibt es eigene Schlagwörter Kommentare und eine Diskussionsfunktion mit anderen Nutzern, die den selben Artikel aufgenommen haben. Zum Bibliographieren in eigene Texten geht es dann mit der Exportfunktion zurück in die eigene Literaturverwaltung. Beruflich nutze ich Refworks, eine eher „klassische“ jedoch webbasierte Literaturverwaltung, die leider nicht kostenlos ist.

3. MashUps

Die MashUps bauen aus den in Internet verfügbaren Informationsbausteinen neue Dienste. Ein Beispiel ist HealthMap, wo aus RSS-Feeds zu Epidemien, Geolokalisierung und Google Maps ein ständig aktuelle Nachrichtenlandkarte entsteht.

Probieren Sie den einen oder andern Dienst doch einfach aus! Es wird Vieles vereinfacht und Neues möglich.
Nutzen Sie die Kommentarfunktion, um Ihre Erfahrungen zu teilen!

Holzauge sei wachsam!

Dienstag, 08. April 2008

Auge von mir, Baum: © Klicker / PIXELIOMedizin und Wissenschaft, Gesundheit und Wahrheit sind immer wieder bedroht.

1. Peer Review: Das peer review ist ein anerkanntes, wenn auch nicht ganz unumstrittens Verfahren der Selbstkontrolle der Wissenschaft. Pfizer hat zahlreiche große Journals (u.a. JAMA, NEJM und Arch Int Med) auf Rausgabe vertraulicher Unterlagen aus dem Reviewverfahren verklagt, um entlastendes Material für seine unter Beschuß stehenden COX2-Hemmer zu ergattern. Erfreulicherweise ging nun auch der Prozess gegen das NEJM verloren. In einem anderen Fall wurden vertrauliche Unterlagen an den betroffenen Hersteller weitergereicht.

2. Offenlegung von Interessenkonflikten: Die New York Times berichtet, dass Claudia Henschke für eine im NEJM veröffentlichte Studie Gelder der Tabakindustrie angenommen hat. In der Arbeit wir ein Nutzen von CT-Screening gegen Lungenkrebs darlegt. Kürzlich wurde dann im JAMA ein Nachtrag der gleichen Autorin publiziert: sie hatte vergessen, dass sie zahlreiche Patente an CT-Diagnostik hält. Die Autorin wollte wohl verhindern, dass die Leser Interesse und Vertrauen verlieren. (inhaltlich ist der Nutzen des CT-Screenings zweifelhaft, valide Daten werden 2009 erwartet)

3. DTCA: Die Verbraucher-Werbung für verschreibungspflichtige Arzneimittel scheint erstmal vom Tisch. In den USA ist sie üblich und hat dort u.a. einen Großteil der Ezetimib-Verschreibungen zu verantworten, wie eine Untersuchung im NEJM zeigte (wenn sie auch nicht immer so gut funktioniert). Erstaunlich, dass Verheugen die Initiative den Verlegern in die Schuhe schiebt und die Pharmaindustrie aussen vor läßt. Oder ist das Thema doch nicht vom Tisch und die DTCA kommen über „Patienteninformationen“? Das DNEBM hat klar Position gegen DTCA bezogen.

Seien Sie wach und skeptisch! Ein Dank auch an die zitierten Blogs, die diese Themen mit bearbeiten.

EQUATOR – ein Netzwerk zu reporting guidelines

Freitag, 04. April 2008

Logo von EQUATOR
QUOROM, STROBE und die anderen CONSORTen…
Heute wurde im Lancet auf eine neue Initiative, genannt EQUATOR, hingewiesen. Dieses Netzwerk beschäftigt sich mit reporting guidelines, also Hilfen und Regeln, wie Forschungsergebnisse transparent und qualitativ gut dargestellt werden. Diese Empfehlungen sind nicht nur Hilfsmittel für Autoren und Verleger sondern auch für den Leser.

Sehr nützlich ist das Verzeichnis von reporting guidelines.

Neue Studientypen in Genetik/Genomik: GWAS

Donnerstag, 20. März 2008

DNADie Ergebnisse der Erforschung des Genoms haben es schon in die Beipackzettel geschafft und Datenbanken zur Pharmakogenetik und Genomik [1][2] füllen sich. Dies erfordert auch neue Studientypen. JAMA widmet die Ausgabe 299(11) ganz den Genen.

Ein Artikel von Pearson und Manolio (JAMA. 2008;299(11):1335-1344) widmet sich den genome-wide association studies [GWAS] (der geneigte Leser möge bitte eine passende Übersetzung als Kommentar hinterlassen). Hierbei wird DNA von Gesunden und Kranken auf eine Vielzahl von SNPs untersucht und potentiell relevante Genloci identifiziert.

GWAS werden die EbM in Zukunft beschäftigen. Wissen in diesem Bereich ist auch notwendig, um dunklen Geschäftmachern angemessen begegenen zu können. Die Autoren sehen GWAS-Ergebnisse übrigens in nächster Zeit nicht im klinischen Alltag und warnen vor Konsequenzen wie unkritischem Screening.

Diese Studien vereinen Elemente von Diagnostikstudien mit Fall-Kontroll-Studien, aber auch Kohortenstudien und Trio-Designs werden eingesetzt. Sie leiden also auch an den Problemen dieser Studien: so fehlen in den erfassten Fällen tendentiell stumme Formen, leicht und tödliche Fälle – und die Kontrollpopulation kann unterschliedlich sein. Die prinzipellen Hürden sind aus der EbM also bekannt – genauso wie die statistischen Tücken (etwa Signifikanzniveauadjustierung bei millionenfachem Testen). Die Terminologie der GWAS wird im Artikel dargestellt und die übliche Ergebnisdarstellung erläutert. Auch bei GWAS gilt: traue keinem nicht-repliziertem Ergebnis.

Für die spezifischen Probleme der GWAS formulieren die Autoren eine Checkliste:

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Die randomisiert kontrolliert Studie als Goldstandard

Donnerstag, 13. März 2008

basiert auf einem Bild von pixelio.de Fotograf tommyS © Siepmann GbRÜber die Studienform RCT wird und wurde viel geschrieben, u.a. gerade ein Kommentar im JAMA (Blogbeitrag dazu). Im Ärzteblatt ist ein prägnanter Artikel von Windeler et.al. erschienen, der mit den üblichen Vorurteilen gegenüber dieser Studienform aufräumt. Absolut lesenswert, darum hier nicht mehr Worte.

PS: wer das Reizwort RCT vermeiden möchte kann auch wie Windeler von „prospektiv geplante, vergleichende Interventionsstudien mit gesicherter Strukturgleichheit (proVIS)“ sprechen und ergänzen, dass Strukturgleichheit am besten, einfachsten und zuverlässigsten durch Randomisierung hergestellt wird.

Teures Placebo besser als billiges Placebo

Mittwoch, 05. März 2008

(c)JAMA 2008. FigureDas Rauschen im Blätterwald war schon groß ([1], [2], [3]), nun ist heute die Studie draussen: Waber RL. JAMA 2008. 299(9):1016-17
. Bei der Untersuchung sollten 82 bezahlte Probanden (62% Frauen, ~30 Jahre alt) angeblich ein neues Schmerzmittel, was schneller als Codein wirke, testen. In Wahrheit erhielten alle identische Placebos. Der Hälfte der Probanden wurde vorher erklärt, das Medikament koste $2,50, der anderen Hälfte, es koste $0,10. Verblindete Untersucher testeten vor und nach Einnahme das Schmerzempfinden mittels Stromstößen. Sowohl bei den starken Stromstößen als auch insgesamt wird das Schmerzempfinden durch „teueres“ Placebo signifikant vermindert. (weitere Details finden Sie bei „Respectful Insolence“, inkl. Ergebnistabelle)

Das Farbe und Form von Placebos für den Effekt bedeutend sind, war bekannt. Nun kommt also der dem Scheinpräparat zugeschrieben Preis hinzu. Der Effekt, dass teures besser erscheint als billiges tritt auch in anderen Zusammenhängen auf, z.B. beim Verkosten von Wein.

Interessanter als der Placeboeffekt an sich und seine Modifikation ist dieser Effekt bei realen Medikamenten: Verschlechtert sich die Wirksamkeit altbewährter Arzneimittel, weil der Patient weiß, daß es für die gleiche Krankheit ein viel-umworbenes, teurerer – und damit als besser wirksam vermutetes – Mittel gibt, was er eben nicht bekommen hat? Gibt es eine Effektmodifikation, weil der Apotheker (dank „aut-idem“) den gleichen Wirkstoff bei jedem Besuch in einer anderen Packung aushändigt?

Also was tun? Das Placebo „Pille“ mit dem Placebo(?) „Arzt“ bekämpfen/verstärken? Neutrale Verpackung für Medikament fordern? …

PS: J. Windeler hat eine schöne Übersichtsarbeit zu Placebo geschrieben.

„evidence-based medicine“ vs „science-based medicine“?

Mittwoch, 20. Februar 2008

Nadeln auf ForrestplotIn der engl. „EbM-Blogosphäre“ wurde gerade eine Diskussion über „Komplementärmedizin“ (mit Vorschlägen wie Umbenennung in „Paramedizin“ o.ä.) zu einer interessanten Debatte über Grenzen und Abgründe der EbM. (ein guter Einstieg ist:[1], [2], [3])

Die Grundbotschaft ist, dass sich mit EbM alles beweisen lasse, egal ob noch so absurde Grundvorstellungen dahinterstecken (Homöopathie, Akupunktur…) – und Ursache sei, dass die Vortestwahrscheinlichkeit nicht berücksichtig wird. Das Grunddilemma wurde von Ioannidis in „Why Most Published Research Findings are False“ thematisiert. Eine hervorragende Zusammefassung und Erklärung der Idee und der Statistik dahinter wurde schon vor einiger Zeit von Tabarrok gebloggt.

Kurz gesagt: wenn man beliebig testet wird man irgendwann mal ein positives Ergebnis finden – und im schlimmsten Falle wird es dann durch eine Meta-Analyse geadelt. Bei Anwendung der EbM-Methodik auf Zweifelhaftes sollten die Zweifel auch bei korrekter EbM-Methodik erhalten bleiben. Zwar gilt der Grundsatz „biologische Plausibilität hat schon zahllose Leben auf dem Gewissen“ – aber der Umkehrschluß, dass man gar keine biologische Plausibilität (Pathomechanismen, Pathobiochemie…) mehr brauche ist auch abzulehnen.

Spannende Diskussion oder alter Hut? Ich freue mich auf Ihre Kommentare!

PS: passend zum Thema ist auch der neuste Artikel von John Ioannidis im JAMA zum Thema wie lange sich widerlegte Fakten in der Literatur halten.

Evidenzbasierte Diagnostik

Dienstag, 29. Januar 2008

TestEvidence-based Diagnostik beschränkte sich im Rahmen der 5-Minuten-Evidenz meist auf entsprechende Empfehlungen in Leitlinien. Gerade kommt von den fleißigen EbMler der Trip Database ein Hinweis auf eine neue Seite: BetterTesting. Neben der obligatorischen Suchfunktion haben die Autoren Empfehlungen zur Diagnostik thematisch sortiert. In kurzen, gut verständlichen Texten wird neben den Fragen „wann & was testen“ auch auf Fragen wie „wann erneut testen“ eingegangen. Zu jedem Artikel gibt es umfangreiche Quellenangaben. Also genau das Richtige für die 5-Minuten-Evidenz!

Wer sich weiter mit dem Thema beschäftigen möchte sollte beim EbM-Netzwerk vorbeischauen. Dort finden Sie auch die Diagnostik-Studie des Monats, und einen Newsletter aus Salzburg (die 2. Ausgabe enthält u.a. einen Artikel zu Likelihood-Ratios)

Auch die Cochrane Library wird bald systematische Übersichtsarbeiten zur Diagnostik enthalten. Erste Protokolle sind online.

Eine bunte Mischung an Hintergrundartikeln und konkreten Bewertungen gibt es bei Bandolier. Interessante Artikelsammlung gibt es vom BMJ und EbM, jedoch ist leider ohne Abo nicht alles zugänglich.

Einführung in Diagostikstudien und Hinweise zur gezielten Suche gibt es aus dem ADEPT-Kursprogramm. Mehr zur Statistik gibt es aus Nebraska.

Eine Checkliste zur Bewertung von Diagonstikstudien offeriert das NHS. Online-Rechner und Hinweise zu Bias und Evidenzleveln bietet die Uniklinik Colorado.

Tiefschürfender Literatur gibt es reichlich, ich bin über diesen Artikel gestolpert.

Nachtrag: grob vergleichbar zu bettertesting.com ist arupconsult.com von der Uni Utah.

Nebenwirkungen suchen (UAW-Suche)

Donnerstag, 17. Januar 2008

Regelmäßig werde ich mit der Frage beschäftigt: „Könnte das eine Medikamentennebenwirkung (UAW) sein?“. Ich schildere, wie ich vorgehe und übergehe dabei bewußt kostenpflichtige Quellen und beleuchte weniger bekannte Wege.

Einstieg ist immer die aktuelle Fachinformation. Diese Information ist „amtlich“ – und last but not least findet man die Telefonnummer des Herstellers für evtl. Nachfragen. Wer keinen DocCheck-Zugang hat und etwas auf Deutsch lesen möchte, kann die Schweizer Fachinfo einsehen.

Auch Bücher sind im Internetzeitalter eine mögliche Quelle. Inzwischen sind recht viele Bücher bei Amazon nach Registrierung über „search inside“ online anzusehen. Blättern geht dort nur beschänkt, aber in diesem Falle ist eh die Suchfunktion entscheidend. Ein Blick in „Myler’s side effects of drugs“ schadet jedenfalls nicht.

Reactions Weekly kann beschränkt auch ohne Abo genutzt werden: Unter „quick search“ suchen Sie nach dem Symptom und wenn etwas gefunden wurde dann ggf. mit „refine search“ nach dem Medikament. Den Volltext, i.d.R. Fallberichte, bekommt man zwar nur als Abonnent – aber manchmal hilft es ja erstmal auch, nur zu wissen, daß es etwas geben könnte.

Prinzipiell sind die Aufsichtsbehörden eine gute Quelle für aktuelle Informationen zu Nebenwirkungen. Hier gelistete UAW sind relevant und gut belegt.
Vorbildlich ist die FDA: Suchfunktion, RSS-Feed…
Das BfArM verstreut Informationen leider über mehrere Seiten in der Rubrik „Pharmakovigilanz„. Zentral erscheint die Seite „Risikoinformationen„, die immerhin einen RSS-Feed hat.
Die EMEA gibt sich leider besonders viel Mühe, Informationen unzugänglich anzubieten. Zentral ist die Seite „what’s new„. Wenn man tief einsteigen will, empfehlen sich die EPARs, also die zentralen Zulassungsdokumente (jeweils die Datei „Scientific Discussion (6)“).
Ähnlich viel Mühe beim Verstecken gibt sich das PEI wenn es um die Datenbank mit Impfschäden geht.

PS: Arzneimittel-Interaktionen sind ein verwandtes Problem. Hierzu gibt es eine schöne Übersicht zu Internetquellen bei David Rothman.